sitokin dan signal transduksi

Secara umum mekanisme transduksi sinyal kimia terutama yang tergolong ke dalam kelompok berbasis protein dan peptida seperti sitokin dan faktor pertumbuhan diawali dengan perikatan antara molekul sinyal dengan reseptornya, yang akan mengaktifasi reseptor tersebut. Reseptor yang teraktifasi akan akan mengakibatkan teraktifasinya beberapa molekul transduktor membran. Selanjutnya molekul transduktor membran yang telah teraktifasi akan menstimulasi aktifitas molekul transduktor di sitosol yang biasanya merupakan enzim protein kinase. Enzim protein kinase yang teraktifasi pada gilirannya akan mengaktifasi protein faktor transkripsi terkait. Adanya aktifasi protein faktor transkripsi akan mengakibatkan protein tersebut berikatan dengan segmen pemicu (enhancer) atau segmen promotor, yang akan memicu proses transkripsi gena struktural yang diharapkan.

Sebagai ilustrasi yang cukup menarik dapat disimak mekanisme transduksi sitokin berikut ini (interleukin dan interferon):
Pengikatan IL-1/IFN- pada reseptornya akan mengaktifkan suatu protein kinase yang dikenal sebagai Janus Kinase-2 (JAK-2). Dimana JAK-2 yang teraktifasi akan memfosforilasi dirinya dan juga reseptor IL-1/IFN- . JAK-2 yang telah terfosforilasi pada gilirannya akan mengaktifasi tiga protein yang tergolong dalam keluarga Signal transducer and activation of transcription, masing-masing STAT-1, STAT-3, dan STAT-5. Protein STAT-1 dan STAT-3 akan berikatan dengan segmen pemicu (enhancer) pada struktur DNA yang secara spesifik akan memicu gena struktural penyandi protein faktor transkripsi fos. Sementara itu protein STAT-5 akan berikatan dengan segmen pemicu pada struktur DNA yang akan memicu proses transkripsi gena struktural bagi protein faktor transkripsi Spl21 (lihat gambar 10). Dimana protein fos dan Spl21 akan memicu proses penyandian beberapa gena struktural yang akan menghasilkan beberapa protein tertentu, semisal TNF-

Protein TNF- yang disintesa melalui jalur transduksi sitokin akan berikatan dengan reseptornya di membran plasma. Reseptor yang teraktifasi karena berikaitan dengan TNF- akan menstimulasi protein G. Dimana protein-G akan mengaktifkan PLC, yang pada gilirannya akan menghidrolisa fosfatidilkolin (PTC) yaitu suatu komponen lemak membran. PTC akan terhidrolisis menjadi DAG dan fosfokolin (PC), dimana DAG akan bertindak selaku penyeranta kedua yang akan mengaktifasi protein enzim terikat membran Asidik spingomielinase (ASMase) dan protein sitosolik PKC. ASMase akan menghidrolisis spingomielin membran menjadi bentukan keramid dan PC. Keramid akan menstimulasi keramid dependent protein kinase (PKCer) yang akan memfosforilasi iKB selaku faktor inhibitor dari NFKB, sehingga menyebabkan NFKB terpisah dari faktor inhibitornya. Pada jalur lain PKC juga melakukan fosforilasi pada protein iKB sehingga NFKB dapat teraktifasi. Dengan teraktifasinya NFKB yang terdiri dari dua sub unit, yaitu sub unit p50 dan p65, maka akan terjadi proses transkripsi pada gena struktural yang diharapkan.

Sehubungan dengan pentingnya fungsi beberapa protein yang terlibat dalam proses sinyal transduksi ini, tak pelak kiranya dibutuhkan suatu amatan yang mendalam pada gena-gena struktural penyandinya yang dapat diamati pada tabel 4.1 di bawah ini :

Ilustrasi Mekanisme Sinyal Transduksi

Peristiwa sinyal transduksi diawali oleh adanya rangsang yang ditimbulkan oleh sinyal. Sinyal seperti faktor pertumbuhan yang berikatan dengan reseptornya akan mengakibatkan aktifasi enzim tirosin kinase (Pktyro) yang terkait dengan reseptor. Maka terjadilah autofosforilasi pada gugus tirosin, gugus tirosin aktif pada gilirannya akan mengaktifkan faktor transduksi Src atau protein Ras (bergantung jenis sinyal) melalui aktifitas dua protein yaitu: Grb-2 suatu protein terkait reseptor faktor pertumbuhan, dan Sos (son of sevenless) yang akan menukar gugus GDP di protein Ras menjadi gugus GTP. Adanya gugus GTP yang berikatan dengan protein Ras akan mengaktifasi protein tersebut untuk melakukan fosforilasi kaskade MAPKKK-MAPKK-MAPK dan Rsk. MAPK distimulasi oleh proses fosforilasi beberapa jenis protein seperti protein Rsk kinase, dan protein aktifator transkripsi seperti Fos, Jun, dan Myc. Sementara itu faktor penghambat (inhibisi) yang diperankan oleh protein retinoblastoma (Rb) disupresi oleh aktifitas fosforilasi beberapa protein treonin. Pemutusan hubungan inhibisi antara protein Rb dengan faktor transkripsi E2f dan Drtf-1 diperlukan untuk memulai proses inisiasi replikasi DNA dan proses pentranskripsian protein aktifator transkripsi (Fos,Jun,Myc), faktor transkripsi (Tcf), dan S6 kinase. Akumulasi dari faktor pengaktifasi transkripsi akan menghasilkan transkripsi enzim Cyclin dependent kinase (CDK).

Pada jalur kedua terlihat bahwa ikatan antara beberapa faktor pertumbuhan lainnya dengan reseptor akan mengaktifasi protein G. Dimana protein G aktif akan melepas sub unit nya yang berikatan dengan gugus GTP untuk mengaktifasi enzim Adenilil siklase atau Fosfolipase C- . Dimana kedua protein enzim tersebut akan mengaktifasi sintesa beberapa molekul penyeranta kedua seperti cAMP, DAG, dan IP3. cAMP akan menstimulasi PKA melalui perikatan dengan gugus proteinnya serta memindahkan faktor penghambatnya. Sementara DAG akan berikatan dengan PKC di sitoplasma, dimana PKC teraktifasi dengan adanya ikatan kalsium. Sedangkan ion kalsium yang mengaktifasi PKC berasal dari pembukaan saluran ion di membran dan di retikulum endoplasma melalui aktifitas stimulasi dari IP3. PKC yang telah teraktifasi ini akan membebaskan gugus molekul protein NFkB (faktor transkripsi) dari ikatan protein penghambatnya yaitu : ikB. Sementara itu di dalam nukleus PKA akan mengaktifasi protein aktifator transkripsi yaitu protein Creb, yang akan menstimulasi proses transkripsi dari beberapa protein aktifator transkripsi lainnya. Pada saat yang bersamaan NfkB akan menstimulasi aktifitas sintesis protein siklin. Dengan adanya peningkatan sintesa protein siklin maka akan terbentuk kompleks siklin dengan Cdk (Cdk-siklin) yang bersama dengan protein PCNA akan mengaktifkan proses replikasi sel. Sementara itu pada jalur inhibisi protein p53 akan menstimulasi proses sintesa protein Cip-1 (p21) yang akan menghambat aktifitas dua protein, yaitu : Proliferating Cell Nuclear antigen (PCNA) dan protein siklin yang membentuk kompleks dengan Cdk (Cdk-siklin). Dimana PCNA ini berfungsi sebagai stimulator sintesis DNA yang dikatalisa oleh enzim DNA polimerase , dan membantu proses perbaikan DNA (DNA repair) yang dikatalisa oleh enzim DNA polimerase dan . Sedangkan kompleks Cdk-siklin berperan penting dalam progresi siklus sel. Hambatan pada jalur inhibisi ini dapat diputus dengan mengaktifkan protein Mdm-2 yang berperan dalam proses inhibisi protein p53.

contoh cara kerja hormone steroid.

Hormone steroid ditranspor dalam ikatan darah terhadap protein carrier. Komplek ini didisosiasi dan hormone bergerak kedalam sitoplasma, dimana terikat reseptor. Hal ini mengakibatkan aktivasi dan translokasi kompleks hormone steroid-reseptor kedalam nucleus, dimana disana terikat pada lokasi akseptor spesifik kromatin, menyebabkan transkripsi gen spesifik, selanjutnya mRNA ditranslasi dalam sitoplasma menuju molekul polipeptida.

System neuroendokrin dan pelepasan hormone

sekresi hormone pada umumnya dipicu oleh hormone lain atau oleh system syaraf. Kemampuan organisme mendeteksi perubahan pada lingkungan ekternal karena adanya sensor syaraf yang sensitive terhadap perubahan eksternal. Setiap stimuli dapat merangsang sekresi hormone melalui tiga jalur;

1. nervus dihubungkan ke medulla adrenal memicu pelepasan catecolamin epinefrin dan norepinefrin ke aliran darah
2. diperantarai nervus dari hipotalamus menuju pititari posterior di otak. Sel neurosekretori ini mensekresi hormone oksitosin dan vasopressin
3. neuron hypothalamus mensekresi molekul neuropeptida kecil yang disebut releasing factor atau inhibitory factor, kedalam pembuluh darah menuju pituitary anterior, dimana mereka mengkontrol pelepasan set hormone yang lain : adrenocorticotropin (ACTH) beraksi pada korteks adrenal, thyrotropin atau thyroid stimulating hormone (TSH) beraksi pada thyroid,folicel stimulating hormone (FSH) dan leutinizing hormone (LH) pada ovarium dan testis, somatotropin (Growth Hormon) beraksi pada hati dan prolactin pada glandula mamae.

Dalam respon stimulasi hormonal, jaringan target mensintesis hormone lain. Jadi aliran kejadian menghubungkan informasi sensoris diterima oleh system syaraf dengan membuat dan melepaskan hormone oleh sel endokrin spesifik.